Definicja: Autosomalnie recesywna choroba dziedziczna z nieprawidłową hemoglobiną (HbS), zaliczana do hemoglobinopatii, prowadząca do normocytarnej niedokrwistości hemolitycznej o różnym nasileniu. Niedobór kwasu foliowego, kwasica, hipoksemia, odwodnienie i zakażenia predysponują do wystąpienia przełomu aplastycznego.
Epidemiologia: Znaczne zróżnicowanie geograficzne, w pasie równikowym Afryki współczynnik chorobowości nosicieli heterozygotycznych wynosi 10–30%. W Europie Środkowej bardzo rzadka.
Objawy: Żółtaczka, kamienie żółciowe, hepatosplenomegalia, zaburzenia gojenia ran, opóźnienie wzrostu u dzieci. Ostre epizody z bólem, zapaleniem i bólem palców, niewielką gorączką. Ogólne objawy niedokrwistości, takie jak tachykardia, zmęczenie, ból głowy.
Obraz kliniczny: Pogorszony ogólny stan fizyczny, czasami hepatosplenomegalia i skutki przebytych niedrożności naczyń.
Diagnostyka: Badania laboratoryjne wykazują hemolizę, retikulocytozę i HbS w elektroforezie hemoglobiny. Badanie rozmazu krwi wykazuje dużą liczbę komórek sierpowatych.
Leczenie: U wszystkich osób dotkniętych chorobą i mających rodzeństwo o identycznym HLA jedyną terapią leczniczą jest allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych szpiku kostnego. Przetaczanie krwi w przełomach aplastycznych i hemolitycznych. W zależności od obrazu klinicznego objawowa profilaktyka lub leczenie bólu, odwodnienia, niedoboru kwasu foliowego, niedokrwistości, przeciążenia żelazem związanego z transfuzją.
Informacje ogólne
Definicja
Autosomalna recesywna choroba dziedziczna z nieprawidłową hemoglobiną (HbS) prowadząca do niedokrwistości hemolitycznej normocytarnej o różnym nasileniu.
W tych warunkach następuje charakterystyczna zmiana cząsteczki hemoglobiny, co z kolei powoduje zmianę kształtu krwinki czerwonej, dającą nazwę chorobie. Patologiczne erytrocyty mają skrócony czas przeżycia i poprzez uszkodzenie śródbłonka prowadzą do ostrych epizodów z nawracającą niedrożnością naczyń, ostrą i przewlekłą niewydolnością narządów oraz niedokrwistością hemolityczną.
W przypadku homozygotycznych nosicieli mutacji HbS typowe epizody niedrożności naczyń obserwuje się już w dzieciństwie.
Zakażenia mogą prowadzić do zahamowania czynności szpiku kostnego i przełomów aplastycznych.
Osoby heterozygotyczne są bezobjawowe i mają normalną oczekiwaną długość życia, ale mogą być narażone na większe ryzyko niedrożności naczyń w przypadku odwodnienia lub przebywania na bardzo dużych wysokościach, ponadto mają zwiększoną odporność na zarodźca malarii.
Epidemiologia
Zaburzenia związane z sierpowatokrwinkowością występują endemicznie w tropikalnych obszarach Afryki, na Bliskim Wschodzie, w dużej części Indii, we wschodniej Turcji oraz na ograniczonych obszarach Grecji i południowych Włoch. Ze względu na imigrację z obszarów endemicznych do Europy Środkowej większość mieszkających tutaj chorych pochodzi z Afryki i Turcji.
W równikowym pasie Afryki chorobowość dotycząca heterozygotyczności wynosi 10–30%.
W Grecji, Włoszech, Turcji, na Bliskim Wschodzie i w środkowej części Indii chorobowość dotycząca heterozygotyczności jest podwyższona, ale osoby homozygotyczne należą do rzadkości.
W USA 8% Amerykanów pochodzenia afrykańskiego jest nosicielami genu HbS.
1 na 400 dzieci pochodzenia afrykańskiego w USA ma homozygotyczną niedokrwistość sierpowatokrwinkową.
1 na 300 dzieci urodzonych na Jamajce jest homozygotycznym nosicielem HbS.
W kontekście ewolucyjnym rozwój niedokrwistości sierpowatokrwinkowej jest związany z faktem, że heterozygotyczny stan nosicielstwa zapewnia znaczną ochronę przed malarią.
W ten sposób można wyjaśnić geograficzne rozmieszczenie choroby.
U zdrowych osób dorosłych HbA1 (alfa2beta2) stanowi około 98% całkowitej hemoglobiny, HbA2 (alfa2delta2) 1–2% i HbF (hemoglobina płodowa, alfa2gamma2) mniej niż 1%.
HbA1 jest tetramerem z 2 łańcuchami alfa–globiny i 2 łańcuchami beta–globiny (alfa2beta2).
Geny kodujące alfa–globinę znajdują się w klastrze, zlokalizowanym na chromosomie 16. W sumie każdy człowiek ma 4 geny alfa–globiny.
Gen beta–globiny znajduje się w klastrze na chromosomie 11, w pobliżu genów delta–globiny i gamma–globiny.
Mutacja
Powstawanie krwinek sierpowatych jest spowodowane mutacją punktową (S), w której zmiana pojedynczej zasady w DNA prowadzi do zastąpienia kwasu glutaminowego waliną w pozycji 6 łańcucha beta–globiny.
Nieprawidłowa beta–globina nosi nazwę betas.
Osoby hetero– i homozygotyczne
Osoby heterozygotyczne (genotyp HbAS) wytwarzają zarówno prawidłową beta–globinę, jak i betas, będąc bezobjawowymi nosicielami.
Wariantem niedokrwistości sierpowatokrwinkowej jest genotyp S/C. W tym przypadku po jednym z rodziców dziedziczy się gen sierpowatości, a po drugim HbC, będący również nieprawidłową hemoglobiną. Osoby dotknięte chorobą mają zwykle bardzo wysoki poziom Hb i wysokie ryzyko powikłań niedokrwiennych oraz retinopatii proliferacyjnej i uszkodzenia ucha wewnętrznego z utratą słuchu. Ich mediana przeżycia jest wyższa niż osób homozygotycznych (genotyp S/S).
Osoby homozygotyczne (genotyp S/S) nie są w stanie produkować prawidłowej beta–globiny, a cała HbA jest u nich zastępowana przez tetramer alfa2betas2 (HbS).
W postaci deoksy–HbS tworzy polimery uszkadzające błonę komórkową erytrocytów (powstawanie krwinek sierpowatych).
Oprócz HbS w polimeryzacji biorą udział również erytrocyty, płytki krwi, leukocyty, komórki śródbłonka i czynniki osoczowe.
Początkowo uszkodzenie jest odwracalne, ale przy powtarzającym się tworzeniu krwinek sierpowatych dochodzi do trwałego uszkodzenia.
Powoduje to u osób homozygotycznych skrócenie przeciętnej długości życia erytrocytów z około 120 dni do 10–25 dni.
Nasilenie sierpowatości zależy od kilku czynników.
Największe znaczenie ma stężenie HbS w komórce.
Zmniejszona objętość wnętrza komórki, np. w odwodnieniu, powoduje wzrost stężenia HbS i zwiększa uszkodzenia.
Ważna jest również ilość innych rodzajów hemoglobiny. HbF (hemoglobina płodowa) zapobiega powstawaniu polimerów, a tym samym – ogranicza uszkodzenia błony.
Skłonność do polimeryzacji, a więc do powstawania krwinek sierpowatych, jest wywoływana przez niedobór tlenu i nasilana przez kwasicę, powolny przepływ krwi i wysoką temperaturę.
Przewlekła niedokrwistość
Stymuluje hematopoezę w szpiku kostnym.
W normalnych warunkach szpik kostny kompensuje niedokrwistość, ale jego rezerwowa wydolność jest ograniczona.
Czynniki hamujące hematopoezę, np. zakażenia (zwłaszcza wirusowe) i niedobór kwasu foliowego, mogą wywoływać zagrażające życiu przełomy aplastyczne.
Ciężkie przełomy hemolityczne występują również, gdy krwinki sierpowate są niszczone przez śledzionę.3
Konglomeraty komórek sierpowatych mogą powodować niedrożność naczyń w mikrokrążeniu różnych narządów i ich zawały, najczęściej w kończynach dolnych i klatce piersiowej.
„Zespół rękawiczek i skarpetek”, skłonność do zakażeń oraz ostra sekwestracja śledziony występują głównie w wieku wczesnodziecięcym, związane z niedrożnością naczyń kryzysy bólowe kości długich kończyn i szkieletu tułowia – mniej więcej od wieku szkolnego, owrzodzenia kończyn dolnych – od wieku dojrzewania, a narastające upośledzenie czynności nerek – w wieku dorosłym.
Ostry zespół klatki piersiowej
Szczególnie poważnym powikłaniem przełomów sierpowatokrwinkowych jest tak zwany ostry zespół klatki piersiowej.
Czas trwania przełomów waha się od kilku godzin do kilku dni.
Powikłania związane z niedotlenieniem
Przy powtarzających się epizodach niedrożności naczyń mogą rozwinąć się powikłania niedokrwienne.
Częste ciężkie uszkodzenia niedokrwienne serca, mózgu, wątroby i śledziony.
Martwica niedokrwienna kości (martwica jałowa), co z kolei jest czynnikiem ryzyka zapalenia kości i szpiku
zapalenie palców lub „zespół rękawiczek i skarpetek”: bolesne obrzęki dłoni i stóp
zapalenie palców może być wczesnym objawem niedrożności naczyń.
Niedokrwienne uszkodzenie nerek powoduje rozcieńczenie moczu (zabarwienie, ciężar właściwy) i makrohematurię, a ostatecznie przewlekłą niewydolność nerek.
Przewlekła niewydolność nerek sama w sobie powoduje niedokrwistość (zmniejszona produkcja erytropoetyny).
Retinopatia.
Ostry zespół klatki piersiowej
Stan nagły!
Początkowo gorączka, kaszel, duszność, ból opłucnowy.
Zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej wykazuje oznaki konsolidacji i nacieków.
Odpowiedź na antybiotyki jest zwykle słaba.
W ciężkich przypadkach obserwuje się spadek saturacji tlenem, a wówczas jedynym skutecznym leczeniem może być transfuzja wymienna.
W niedokrwistości sierpowatokrwinkowej istnieje zwiększone ryzyko zakażeń, między innymi z powodu zaburzeń w układzie dopełniacza i asplenii funkcjonalnej.
Sprawdzić status szczepień!
Badanie fizykalne
Należy zwrócić uwagę na następujące szczególne cechy kliniczne:
Przewlekła niedokrwistość hemolityczna oprócz typowych objawów niedokrwistości (bladość, zmęczenie, słaba wydolność, tachykardia, utrata masy ciała itp.), powoduje żółtaczkę, kamienie żółciowe (kamienie barwnikowe zbudowane z bilirubinianu wapnia) oraz spleno– i hepatomegalię.
Utrudnione gojenie ran
Jest typowym problemem, występującym w około 75% przypadków.
Szczególnie częste są przewlekłe owrzodzenia kończyn dolnych w okolicy kostek, które pojawiają się po raz pierwszy w wieku nastoletnim.
U młodzieży z niedokrwistością sierpowatokrwinkową często zdarza się opóźnione dojrzewanie płciowe i niski wzrost (pomiar wzrostu i masy ciała konieczny w każdym wieku).
badanie rozmazu krwi wykazuje liczne krwinki sierpowate (5–50% czerwonych krwinek), retikulocytozę, jądrzaste krwinki czerwone, ciałka Howella–Jolly'ego (oznaka hiposplenizmu) i komórki tarczowate
często widoczna jest łagodna leukocytoza (12–20 x109/l) i ewentualnie nadpłytkowość (300–500 x109/l).5.
Istnieją proste testy przesiewowe w kierunku niedokrwistości sierpowatokrwinkowej. Rozpoznanie można następnie potwierdzić za pomocą elektroforezy hemoglobiny.
w homozygotycznej niedokrwistości sierpowatokrwinkowej HbS stanowi 86–98% hemoglobiny, a HbF – 5–15%. HbA nie występuje
osoby heterozygotyczne mają 35–45% HbS, około 60% HbA i <1% HbF.
Inne istotne badania to gazometria krwi tętniczej, parametry wątrobowe (AST, ALT, gamma–GT, ALP, bilirubina), elektrolity (Na, K i ewentualnie Ca), wskaźniki czynności nerek, badanie paskowe i mikroskopowe moczu, ewentualnie zbiórka moczu z oznaczaniem wydalania białka.
W przypadku podejrzenia ostrego zespołu klatki piersiowej wskazane jest badanie rentgenowskie.
Ultrasonografia jamy brzusznej i przestrzeni zaotrzewnowej: ocena wątroby, pęcherzyka żółciowego, śledziony i nerek.
Diagnostyka specjalistyczna
Należy wziąć pod uwagę następujące badania specjalistyczne:
Dostępna jest diagnostyka prenatalna. Bezpośrednia analiza DNA płodu wykazuje odpowiednią mutację z wysokim stopniem pewności.
Przezczaszkowa ultrasonografia dopplerowska
Pozwala zidentyfikować dzieci z obniżoną perfuzją mózgową i wysokim ryzykiem udaru. Dla takich pacjentów korzystne są regularne profilaktyczne transfuzje.
Przy saturacji tlenem poniżej 95%: badania czynnościowe płuc.
Wskazania do skierowania do specjalisty
Skierowanie zaleca się w następujących sytuacjach:
W przypadku podejrzenia choroby homozygotycznej należy wydać skierowanie do poradni hematologicznej.
Skierowanie do poradni genetycznej jest istotne dla rodziców:
pochodzących z obszarów o wysokim współczynniku chorobowości
z których jedno lub oboje cierpią na niedokrwistość sierpowatokrwinkową
jeśli mają już dzieci z niedokrwistością sierpowatokrwinkową.
W przypadku pozytywnego wyniku badania przesiewowego noworodków skierowanie do hematologa dziecięcego
w celu potwierdzenia rozpoznania do 28. dnia życia
28.–90. dzień życia: wdrożenie niezbędnych działań zapobiegawczych
doustna profilaktyka penicylinowa (przynajmniej do 5 r.ż.)
szczepienia (w tym: pneumokoki i Hib)
instruktaż dla rodziców
karta z informacją o chorobie na wypadek stanu nagłego.
Leczenie
Cele leczenia
Większe szanse na przeżycie dla osób z ciężką (homozygotyczną) niedokrwistością sierpowatokrwinkową i uniknięcie poważnych powikłań.
Ogólne informacje o leczeniu
Jedyną metodą leczenia umożliwiającą powrót do zdrowia jest allogeniczny przeszczep komórek krwiotwórczych (allogenic hematopoietic cell transplantation – Allo–HCT).
Poza tym leczenie polega głównie na substytucji kwasu foliowego i przetaczaniu krwi w celu zapobiegania przełomom aplastycznym lub niedokrwiennym.
W razie przeładowania żelazem stosuje się leczenie zmniejszające stężenie żelaza (jak w talasemii).
W przypadku bolesnych przełomów związanych z niedrożnością naczyń należy określić czynniki wyzwalające i leczyć ewentualne zakażenie przyczynowo.
Ważne działania to skuteczna kontrola bólu, obfite nawodnienie i w razie potrzeby podanie tlenu.
W ciężkich epizodach niedrożności naczyń jedną z możliwości jest transfuzja wymienna.
Korzystnym uzupełnieniem jest w wielu wypadkach hydroksykarbamid (hydroksymocznik).
Stymuluje erytropoezę w pierwotnych komórkach progenitorowych i zwiększa ilość HbF. HbF hamuje tworzenie polimerów HbS.
Pod wpływem leczenia znacznie zmniejsza się częstość występowania bolesnych epizodów niedrożności naczyń.6
Hydroksykarbamid powinna otrzymywać każda osoba cierpiąca na niedokrwistość sierpowatokrwinkową, u której kiedykolwiek wystąpiły bolesne przełomy związane z niedrożnością naczyń (nawet łagodne) lub zespół ostrej klatki piersiowej.
Niezależnie od ciężkości choroby hydroksykarbamid powinien być podawany od 9. miesiąca życia.
Hydroksykarbamid jest zatwierdzony w Polsce do leczenia osób z nawracającymi (nawet łagodnymi) kryzysami bólowymi po ukończeniu drugiego roku życia.
Początkowa dawka dla dorosłych wynosi 15 mg/kg m.c. dziennie.
Ciągłe leczenie penicyliną w celu zapobiegania zakażeniom pneumokokowym u dzieci z homozygotyczną niedokrwistością sierpowatokrwinkową.
Skuteczna i na ogół dobrze tolerowana
zmniejsza ryzyko inwazyjnych zakażeń pneumokokowych i związanych z nimi zgonów u dzieci w wieku poniżej 5 lat.
Dawkowanie
wiek 3–5 lat: 2 x 400 000 j.m., co odpowiada 2 x 250 mg dziennie.
Trwa dyskusja nad kontynuacją leczenia po ukończeniu 5 roku życia. Przynajmniej u chorych z inwazyjnym zakażeniem pneumokokowym w wywiadzie i po chirurgicznej splenektomii należy kontynuować leczenie.
U osób z niedokrwistością sierpowatokrwinkową i cukrzycą wykazano, że metformina wiąże się ze znacznym złagodzeniem objawów związanych z niedokrwistością sierpowatokrwinkową i ogranicza potrzebę hospitalizacji.8
Leczenie za pomocą transfuzji
Transfuzje krwi poprawiają zdolność transportu tlenu we krwi, a tym samym dotlenienie tkanek.
Transfuzje są konieczne w leczeniu niektórych ostrych powikłań, ale mogą być również częścią długoterminowego programu leczenia. Tylko niewiele wskazań jest popartych rzetelnymi danymi z badań.
W zależności od wskazania transfuzje krwi mogą być przeprowadzane jako transfuzje proste (uwaga: nie należy za bardzo podnosić poziomu Hb ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu nadlepkości!) lub jako transfuzje wymienne.
Pilne wskazania do transfuzji prostej to m.in. przełom aplastyczny, ostra sekwestracja śledziony lub wątroby, początkowe stadium ostrego zespołu klatki piersiowej i ostra niedokrwistość objawowa. Pilnymi wskazaniami do transfuzji wymiennej są udar, piorunujący ostry zespół klatki piersiowej i niewydolność narządowa oraz posocznica. Transfuzje powinny być przeprowadzane elektywnie przed operacjami. Inne elektywne wskazania do transfuzji krwi to pierwotna i wtórna profilaktyka incydentów mózgowo-–naczyniowych oraz powikłania ciąży. Dyskutowane jest wskazanie dla częstych ostrych zespołów klatki piersiowej pomimo leczenia hydroksykarbamidem.
Transfuzja nie jest wskazana w pierwotnym leczeniu kryzysów bólowych, a wzrost poziomu Hb powyżej 11 g/dl (6,8 mmol/l) u pacjentów z HbS >30% jest przeciwwskazane.
Przeszczep komórek krwiotwórczych
Allogeniczny przeszczep komórek krwiotwórczych (Allo–HCT) jest obecnie jedyną leczniczą strategią terapeutyczną w zaburzeniach związanych z sierpowatokrwinkowością.
Rozpoznanie niedokrwistości sierpowatokrwinkowej jest wskazaniem do przeszczepu komórek krwiotwórczych macierzystych głównie u pacjentów <16 r.ż. i z ciężką postacią i przebiegiem choroby.9
Badania rejestrowe wskazują, że przeszczep od rodzeństwa identycznego pod względem HLA daje chorym bardzo duże szanse długoterminowego przeżycia.
Standardowe leczenie w przypadku rodzeństwa identycznego pod względem HLA.
Jeśli nie ma dawcy spośród rodzeństwa identycznego pod względem HLA, należy rozważyć przeszczep od dawcy niespokrewnionego o zgodności HLA 10/10.
Leczenie wymaga dużych nakładów i jest prawie niedostępne w najbardziej dotkniętych obszarach półkuli południowej.
Inne opcje leczenia
Szczepienia
Wszystkim osobom z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zaleca się szczepienia przeciwko pneumokokom, meningokokom i Haemophilus influenzae typu B.7
Splenektomia
Po ostrej sekwestracji śledziony i w przypadku hipersplenizmu.
Terapia genowa
Jest to możliwość teoretyczna, konieczne są jednak dalsze badania, zanim będzie można zastosować takie leczenie.10
Oczekuje się, że pierwsza terapia genowa zostanie dopuszczona do stosowania w ciągu najbliższych kilku lat (stan z lutego 2021 r.).
Suplementacja kwasu foliowego
Ze względu na znacznie zwiększoną erytropoezę istnieje zwiększone zapotrzebowanie na kwas foliowy.
Suplementacja jest jednak konieczna tylko w przypadku niedoboru kwasu foliowego. W innym przypadku wystarczy dieta bogata w kwas foliowy (w razie potrzeby – konsultacje dietetyczne).
Profilaktyka malarii
Malaria jest najczęstszą przyczyną ostrych powikłań niedokrwistości sierpowatokrwinkowej w krajach endemicznych dla malarii.
Osoby cierpiące na niedokrwistość sierpowatokrwinkową powinny w miarę możliwości unikać podróży do obszarów tropikalnych. Zaleca się profilaktykę malarii.
Przebieg, powikłania i rokowanie
Przebieg
Bezobjawowy w przypadku heterozygotyczności.
Homozygotyczna niedokrwistość sierpowatokrwinkowa po raz pierwszy ujawnia się jako przewlekła niedokrwistość hemolityczna w wieku około 6 miesięcy.
Śmiertelność jest najwyższa między 6. a 12. miesiącem życia.
Stopniowo rozwija się przewlekła choroba wieloukładowa z objawami ze strony wielu narządów.
Większość pacjentów umiera z powodu niewydolności narządowej. Przy leczeniu zgodnym z wytycznymi oczekiwana długość życia wynosi 40–50 lat.
Powikłania
Powtarzające się epizody niedrożności naczyń powodują długotrwałe uszkodzenie niedokrwienne wielu narządów, zwłaszcza udary.
Ostry ból spowodowany niedokrwieniem różnych narządów jest najczęstszą przyczyną przyjęć do szpitala.
Ostry zespół klatki piersiowej
Należy do najcięższych powikłań, charakteryzując się wysoką zachorowalnością i śmiertelnością.
Powoduje 25% wszystkich zgonów w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej i jest drugą pod względem częstości przyczyną hospitalizacji.
Najczęstszymi przyczynami zgonów są: posocznica pneumokokowa, ostra sekwestracja śledziony, przełom aplastyczny (w przypadku zakażenia parwowirusem B19) i ostry zespół klatki piersiowej.
nieinwazyjna kwantyfikacja obciążenia żelazem w MRI
biopsja wątroby tylko w dobrze uzasadnionych przypadkach
w ostrych powikłaniach wątrobowych (np. cholestaza wewnątrzwątrobowa, przełom sekwestracji wątrobowej) jest przeciwwskazana, zwłaszcza ze względu na wysokie ryzyko krwawienia.
Przed leczeniem hydroksykarbamidem i w trakcie jego stosowania
analiza Hb (HbS, HbF) raz w roku.
Ocena martwicy i zawałów kości w przebiegu choroby
ewentualnie MRI całego ciała w celu kompleksowej oceny
do oceny późnych zmian: rentgen w 2 płaszczyznach.
Coroczne badania okulistyczne (retinopatia proliferacyjna?)
Osoba dotknięta chorobą powinna znać typowe objawy zakażenia, pogłębiającej się niedokrwistości, ostrego zespołu klatki piersiowej i epizodów niedrożności naczyń.
Osoby dotknięte chorobą powinny wiedzieć, że odwodnienie, zakażenia, obciążenie fizyczne i cierpienie psychiczne mogą wywołać ostre pogorszenia stanu zdrowia.
Poradnictwo genetyczne dla rodziców, których dzieci lub najbliżsi krewni chorują na niedokrwistość sierpowatokrwinkową.
Jeśli oboje rodzice są nosicielami heterozygotycznymi, ryzyko wystąpienia niedokrwistości sierpowatokrwinkowej u dziecka wynosi 25%.
Rodziców informuje się o możliwości przeprowadzenia diagnostyki prenatalne.
Goheen M.M., Campino S., Cerami C. The role of the red blood cell in host defence against falciparum malaria: an expanding repertoire of evolutionary alterations, Br J Haematol 2017, 179(4): 543-56, PMID: 28832963, PubMed
Lanzkron S. Sickle cell anaemia, BMJ Best Practice, dostęp: 01.02.2021, aktualizacja: 20.03.2020, bestpractice.bmj.com
Connes P., Lamarre Y., Waltz X., et al. Haemolysis and abnormal haemorheology in sickle cell anaemia, Br J Haematol 2014, 165(4): 564-72, doi:10.1111/bjh.12786, DOI
Yawn B.P., John-Sowah J. Management of sickle cell disease: recommendations from the 2014 expert panel report, Am Fam Physician 15.12.2015 92(12): 1069-76A, www.aafp.org
Nowak W.S., Skotnicki A.B. Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa. In: Podstawy hematologii. Wydanie III zmienione i poszerzone, Medycyna Praktyczna, Kraków 2019, 141-5.
Wang W.C., Ware R.E., Miller S.T., et al. Hydroxycarbamide in very young children with sickle-cell anaemia: a multicentre, randomised, controlled trial (BABY HUG), Lancet 2011, 377: 1663-72, PubMed
Hirst C., Owusu-Ofori S. Prophylactic antibiotics for preventing pneumococcal infection in children with sickle cell disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 11. Art. No.: CD003427, DOI: 10.1002/14651858.CD003427.pub3, DOI
Badawy S.M., Payne A.B. Association between clinical outcomes and metformin use in adults with sickle cell disease and diabetes mellitus, Blood Adv 2019, 3: 3297-306, pmid:31698459, www.ncbi.nlm.nih.gov
Verhovsek M., Cervi A., Al Mubarak Y. Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, In: Interna Szczeklika 2023, Medycyna Praktyczna, Kraków 2023, 1827.
Olowoyeye A., Okwundu C.I. Gene therapy for sickle cell disease, Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 10, Art. No.: CD007652. DOI: 10.1002/14651858.CD007652.pub4, DOI
Oringanje C., Nemecek E., Oniyangi O. Hematopoietic stem cell transplantation for people with sickle cell disease, Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 5, Art. No.: CD007001. DOI: 10.1002/14651858.CD007001.pub3, DOI
Hsieh M.M., Fitzhugh C.D., Weitzel R.P., et al. Nonmyeloablative HLA-matched sibling allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for severe sickle cell phenotype, JAMA 2014, 312:48, doi: 10.1001/jama.2014.7192, DOI