Compare with  
Legend:
inserted text deleted text

Szpiczak mnogi i plazmocytoma

Streszczenie

  • Definicja: choroba nowotworowa z niekontrolowaną proliferacją klonalnych komórek plazmatycznych (wyspecjalizowanych limfocytów B) w szpiku kostnym lub w postaci pozaszpikowej, tj. w tkankach miękkich lub w przypadku białaczki plazmocytowej: we krwi. Pojedynczy guz komórek plazmatycznych nazywany jest guzem plazmocytowym odosobnionym, inny wariant choroby.
  • Częstość występowania: zapadalność u mężczyzn 5,4/100 000, u kobiet 3,7/100 000. Trzeci najczęstszy nowotwór układu krwiotwórczego.
  • Objawy: początkowo choroba przebiega zwykle bezobjawowo lub daje nieznaczne objawy. W późniejszym okresie często występuje niedokrwistość, ból kości (często w dolnej części pleców), hiperkalcemia, niewydolność nerek i zwiększona skłonność do infekcji.
  • Badanie fizykalne: bladość skóry, odwodnienie, urazy nerwowe, tkliwość kości, możliwe złamania patologiczne. Złogi amyloidu mogą prowadzić do powiększenia języka i dysfunkcji różnych narządów.
  • Diagnostyka: Proteinogrma,  obecność białka M w elektroforezie oraz immunofiksacji surowicy i moczu. Zwiększone stężenie monoklonalnych wolnych łańcuchów lekkich  we krwi i/lub moczu. Biopsja aspiracyjna i trepanobiopsja szpiku: zwiększony odsetek plazmocytów monoklonalnych. Badania obrazowe.
  • Leczenie: dzięki chemioterapii w wysokich dawkach i autologicznemu przeszczepowi komórek macierzystych po wcześniejszym leczeniu indukcyjnym u niektórych pacjentów można uzyskać całkowitą remisję. Wraz z wprowadzeniem szeregu nowych klas substancji w leczeniu pierwszej linii i w leczeniu nawrotów, rokowanie może ulec dalszej poprawie. Wskaźnik przeżywalności na poziomie pięciu lat wynosi obecnie 50% procent.

Informacje ogólne

Definicja

  • Szpiczak mnogi jest chorobą nowotworową charakteryzującą się niekontrolowaną proliferacją monoklonalnych komórek plazmatycznych.
  • Komórki plazmatyczne to wyspecjalizowane limfocyty B, których każdy klon wytwarza konkretną immunoglobulinę.
  • Przy niezakłóconym wzroście klony komórek plazmatycznych mogą wytwarzać duże ilości immunoglobulin. Można je wykryć w proteinogramie z surowicy lub moczu i prowadzą one do wysokiego stężenia we frakcji gamma: jest to frakcja gamma-globulin M.
  • Przewaga złośliwych komórek plazmatycznych w szpiku kostnym może prowadzić do wyparcia innych liniii komórkowych i powodować niedokrwistość, zwiększoną skłonność do infekcji (granulocytopenia) i zwiększoną skłonność do krwawień (małopłytkowość).
  • Rozpoznanie opiera się na wynikach badania szpiku kostnego, ewentualnie wynikach biopsji guzów pozaszpikowych oraz badaniu stężenia globuliny M w surowicy i moczu. Ponadto należy ocenić, w jakim stopniu choroba powoduje objawy i czy występują objawy zaburzeń narządów.

Warianty i choroby powiązane

  • MGUS – gammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu
    • wykrywalna, ale łagodna gammapatia monoklonalna lub proliferacja monoklonalnych komórek plazmatycznych w szpiku kostnym
    • brak potwierdzenia uszkodzenia narządów końcowych.
    • Może rozwinąć się szpiczak mnogi, guz plazmocytowy odosobniony (patrz poniżej) lub amyloidoza.
    • Szpiczak mnogi prawie zawsze poprzedza MGUS.1
    • Wariant związany z IgM może rozwinąć się w makroglobulinemię Waldenströma, w amyloidozę i rzadziej w szpiczaka mnogiego.
    • Wariant z wolnym łańcuchem lekkim może rozwinąć się w szpiczaka mnogiego lub amyloidozę.
  • "Tlący się" szpiczak mnogi (Smouldering Myeloma)
    • wariant bezobjawowy bez wykrywalnego uszkodzenia narządów końcowych, ale ze zwiększoną liczbą klonalnych komórek plazmatycznych w szpiku kostnym i białkiem monoklonalnym w surowicy
    • stadium pośrednie między MGUS a szpiczakiem mnogim
    • u około 10% osób dotkniętych chorobą każdego roku dochodzi do jej progresji do pełnoobjawowego szpiczaka mnogiego.
  • Guz plazmocytowy odosobniony
    • W przeszłości termin plazmocytoma był używany jako synonim szpiczaka mnogiego. Obecnie tylko pojedynczy złośliwy guz komórek plazmatycznych nazywa się plazmocytomą.
    • Rozróżnia się pojedyncze guzy kości – ze zmianami osteolitycznymi i złamaniami kości – oraz guzy plazmocytowe pozaszpikowe.
    • Rozwój w szpiczaka mnogiego w miarę postępu choroby.
  • Białaczka plazmocytowa
    • silny wzrost liczby komórek plazmatycznych we krwi obwodowej
    • pozaszpikowy wariant szpiczaka mnogiego.
  • Zespół POEMS, który charakteryzuje się następująco:
  • Ogólnoustrojowa amyloidoza AL
    • Czasami może przekształcić się w szpiczaka mnogiego.

Częstość występowania

  • Trzeci najczęstszy nowotwór układu krwiotwórczego.
  • Około 1% wszystkich nowotworów.
  • Zapadalność
    • mężczyźni: około 5/100 000
    • kobiety: około 4/100 000.
  • Wiek
    • Średni wiek wystąpienia choroby wynosi około 70 lat.
    • Częstość występowania choroby znacznie wzrasta od około 50. roku życia.
    • Początek choroby przed 35. rokiem życia jest rzadkością.

Etiologia i patogeneza

  • Przyczyny nie są znane.
  • Jest prawdopodobne, że wady genetyczne powstające w dojrzałych komórkach plazmatycznych prowadzą do rozwoju komórek złośliwych.
    • Wady genetyczne powstają w komórkach plazmatycznych i nie są dziedziczone.
    • W miarę postępu choroby dochodzi do kaskady nieprawidłowości genetycznych.
    • W około połowie przypadków występuje translokacja 14q lub hiperdiploidia.
    • W przebiegu progresji szpiku kostnego od gammapatii monoklonalnej do szpiczaka mnogiego obserwuje się następujące mutacje:
      • mutacje RAS
      • nadekspresja Myc
      • hipometylacja DNA

      • delecje chromosomu 13.

    • W kontekście progresji pozaszpikowej można zaobserwować wzrost:
      • mutacji NF-kB
      • translokacji Myc
      • utratę i insercję 1p.
    • Szczególnie niekorzystne pod względem rokowania:
      • utrata 17p
      • translokacje (14;16), (14;20) i (4;14).
  • Następujące czynniki mogą przyczyniać się do zwiększonego ryzyka szpiczaka:
    • promieniowanie jonizujące
    • pestycydy
    • benzen
    • otyłość
    • przewlekłe infekcje.

Patologie

  • Nadmierna proliferacja komórek plazmatycznych w szpiku kostnym.
  • Prowadzi do niedokrwistości a później do ogólnej niewydolności szpiku kostnego.
  • Zniszczenie kości, które wywołuje:
  • Niewydolność nerek, która jest spowodowana:
    • odkładaniem się wolnych łańcuchów lekkich immunoglobulin (białka Bence’a-Jonesa) w miąższu nerek
    • złogami amyloidów
    • hiperkalcemią.

ICD-10

  • C90 Szpiczak mnogi i nowotwory złośliwe z komórek plazmatycznych
    • C90.0 Szpiczak mnogi
      • choroba Kahlera
      • guz rdzenia
      • szpiczakowatość
      • szpiczak plazmocytowy
    • C90.1 Białaczka plazmatycznokomórkowa
    • C90.2 Pozaszpikowa postać szpiczaka
    • C90.3 Guz plazmocytowy odosobniony
      • miejscowy złośliwy nowotwór z komórek plazmatycznych nieokreślony
      • szpiczak nieokreślony
      • pojedynczy guz
  • M82.0 Osteoporoza w przebiegu szpiczaka mnogiego

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne1

Szpiczak mnogi (kryteria SLiM-CRAB wg IMWG)

  • Na podstawie nowych kryteriów diagnostycznych (kryteria SLiM) przedstawione przez International Myeloma Working Group (IMWG) w 2014 r. zakłada się rozpoznanie szpiczaka mnogiego, nawet jeśli nie doszło jeszcze do uszkodzenia narządów końcowych (kryteria CRAB), ale niektóre biomarkery wskazują na szpiczaka złośliwego.
  • Kryteria, rozpoznania szpiczaka mnogiego, są zatem następujące:
  • ≥10% klonalnych komórek plazmatycznych w szpiku kostnym – LUB – potwierdzony biopsją guz plazmocytowy – ORAZ – co najmniej jeden z poniższych objawów:
    • jeden z biomarkerów choroby nowotworowej (kryteria SLiM):
      • S = sixty percent (sześćdziesiąt procent): ≥60% klonalnych komórek plazmatycznych w szpiku kostnym
      • Li = light chain ratio (współczynnik łańcucha lekkiego): podwyższony/prawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich ≥100
      • M = MRT (rezonans magnetyczny): co najmniej jedna zmiana ogniskowa >5 mm w badaniu RM całego ciała
    • LUB uszkodzenie narządów końcowych związane z proliferacyjną chorobą komórek plazmatycznych wykazane na podstawie jednego z kryteriów CRAB:
      • C = calcium (wapń) (hiperkalcemia): stężenie wapnia w surowicy >11 mg/dl (>2,75 mmol) lub przekroczenie górnej granicy prawidłowego zakresu o więcej niż 1 mg/dl (0,25 mmol/l)
      • R = renal insufficiency (niewydolność nerek): wskaźnik GFR (patrz klirens kreatyniny) <40 ml min lub stężenie w >surowicy >2 mg/dl (>177 mcmol/l)
      • A = anemia: Hb <10,0 g dl (><6,21 mmol/l) lub spadek poniżej dolnej granicy normy o więcej niż 2,0 g/dl (1,24 mmol /l)></6,21 mmol></10,0 g>
      • B = bones (kości) zmiany osteolityczne w badaniu rentgenowskim, TK lub PET-CT.

Smouldering Myeloma („tlący się” szpiczak mnogi)

  • Oba kryteria dotyczą:
    • białka monoklonalnego (IgG lub IgA) w surowicy ≥30 g/l lub w moczu ≥500 mg/24 h lub klonalnych komórek plazmatycznych w szpiku kostnym 10–60%
    • braku spełnienia kryteriów szpiczaka plazmocytowego lub amyloidozy łancuchów lekkich immunoglobulin

MGUS (gammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu)

  • MGUS nie-IgM
    • wykrywalne białko monoklonalne inne niż IgM, stężenie poniżej 30 g/l
    • wykrywalne klonalne plazmocyty w szpiku kostnym, odsetek poniżej 10%
    • brak uszkodzeń narządów końcowych (CRAB, patrz wyżej) lub brak amyloidozy, który można przypisać proliferacyjnej chorobie komórek plazmatycznych.
  • MGUS IgM
    • monoklonalne IgM wykrywalne w surowicy, stężenie poniżej 30 g/l
    • naciek limfoplazmocytarny wykrywalny w szpiku kostnym, odsetek mniejszy niż 10%
    • brak dowodów na:
      • niedokrwistość
      • objawy ogólnoustrojowe
      • zespół nadmiernej lepkości krwi
      • limfadenopatię
      • hepatosplenomegalię
      • inne uszkodzenia narządów końcowych, które można przypisać chorobie limfoproliferacyjnej.
  • MGUS łańcuchów lekkich
    • stosunek wolnych łańcuchów lekkich (FLC) kappa (κ) / lambda (λ) poza prawidłowym zakresem, tj. <0,26 lub>1,65</0,26>
    • odpowiednio zaangażowany łańcuch lekki wzrósł, tj. wzrosło stężenie κ-FLC u osób ze stosunkiem FLC >1,65 i zwiększonym stężeniem λ-FLC u osób ze stosunkiem FLC <0,26
    • brak ekspresji łańcuchów ciężkich immunoglobulin w immunofiksacji
    • Brak uszkodzenia narządów końcowych (CRAB) lub amyloidozy, które można przypisać proliferacyjnej chorobie komórek plazmatycznych.
    • wykrywalne klonalne plazmocyty w szpiku kostnym, odsetek poniżej 10%
    • białko monoklonalne w moczu <500 mg /24 h></500 mg>

Guz plazmocytowy odosobniony

  • Pojedyncza zmiana w kości lub tkance miękkiej z biopsją wykazującą obecność klonalnych komórek plazmatycznych
  • Prawidłowy szpik kostny bez klonalnych komórek plazmatycznych
    • Warianty: guz plazmocytowy odosobniony z minimalnym zajęciem szpiku kostnego
    • wykrywalne klonalne plazmocyty w szpiku kostnym, odsetek poniżej 10%
  • Badanie rentgenowskie szkieletu, RM (lub TK) kręgosłupa i miednicy
    • oprócz opisanej pojedynczej zmiany bez zmian
    • brak uszkodzeń narządów końcowych zgodnie z kryteriami CRAB (patrz wyżej), które można przypisać chorobie profileracyjnej opartej na komórkach limfatyczno-plazmatycznych

Zespół POEMS

  • Polineuropatia.
  • Monoklonalna proliferacyjna choroba komórek plazmatycznych (prawie zawsze λ).
  • Jedno z pozostałych trzech głównych kryteriów:
    1. sklerotyczne zmiany kostne
    2. choroba Castlemana (przerost węzłów chłonnych z rozrostem węzłów chłonnych)
    3. podwyższony VEGFA (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego A).
  • Jedno z sześciu kryteriów drugorzędnych:
    1. Organomegalia: splenomegalia lub hepatomegalia lub limfadenopatia.
    2. Wynaczynienie: obrzęk lub wysięk opłucnowy lub wodobrzusze.
    3. Endokrynopatia: może wpływać na nadnercza, tarczycę, przysadkę mózgową, gonady, przytarczyce lub trzustkę.
    4. Zmiany skórne, takie jak przebarwienia, hipertrichoza, naczyniaki kłębuszkowe, nadmiar płynów ustrojowych, akrocyjanoza, zaczerwienienie, białe paznokcie.
    5. Tarcza zastoinowa.
    6. Trombocytoza/czerwienica prawdziwa.

Ogólnoustrojowa amyloidoza AL

  • Zespół ogólnoustrojowy spowodowany złogami amyloidu np.:
    • nerka
    • wątroba
    • serce
    • przewód pokarmowy
    • nerwy obwodowe
  • Barwienie amyloidu czerwienią Kongo dodatnie w biopsji:
    • tkanka tłuszczowa
    • szpik kostny
    • inne narządy
  • Wykazanie, że amyloid jest związany z łańcuchem lekkim poprzez bezpośrednie badanie amyloidu:
    • analiza proteomu oparta na spektrometrii mas – lub – 
    • mikroskopia immunoelektronowa – i –
  • Wykrywanie monoklonalnej proliferacyjnej choroby komórek plazmatycznych za pomocą:
    • białka monoklonalnego w surowicy lub moczu
    • stosunku FLC poza normalnym zakresem (patrz wyżej) –   lub – 
    • klonalnych komórek plazmatycznych w szpiku kostnym.

Białaczka plazmocytowa

  • Komórki plazmatyczne > 20% w morfologii WBC – lub –
  • Klonalne komórki plazmatyczne ≥2 x 109/l we krwi.

Diagnostyka różnicowa

  • Makroglobulinemia Waldenströma
    • wykrycie chłoniaka limfoplazmocytowego w szpiku kostnym ze zwiększoną produkcją monoklonalnych IgM.
  • Chłoniaki/białaczka.
  • Choroba łańcuchów ciężkich
    • rzadko, nadprodukcja immunoglobulin innych niż IgG/IgA/IgM.
  • Infekcje.
  • Choroby autoimmunologiczne.
  • Choroby wątroby.

Plazmocytoza w szpiku kostnym

  • Choroby wątroby.
  • Przewlekłe infekcje.
  • Przewlekłe stany zapalne.

Pojedyncze guzy kości

Wywiad lekarski

Kości

  • Ból i złamania, często przy wyjątkowo małych urazach.
  • Bardzo często ból w obszarze pleców i żeber, ale także kości długich i miednicy, ewentualnie czaszki.
  • W wielu przypadkach objawem jest złamanie patologiczne.
  • Ucisk na rdzeń przedłużony – powikłanie zagrażające życiu.

Niewydolność szpiku kostnego

Niewydolność nerek

  • Nudności, uczucie pragnienia, zmęczenie, świąd, obrzęk, spieniony mocz (białkomocz).

Gammapatia monoklonalna

Amyloidoza

  • W zależności od zajętego narządu możliwe są bardzo różne objawy.

Neuropatia

  • Może wystąpić z powodu choroby lub sposobu leczenia (leki cytostatyczne).
  • Neuropatia autonomiczna, np. z hipotonią ortostatyczną.
  • Polineuropatia
    • symetryczny, dystalnie zaakcentowany ból kończyn (głównie nóg), zaburzenia czucia
    • w dalszym przebiegu ewentualnie niedowład, ataksja
    • zapadalność przy szpiczaku mnogim 5–10%, przy MGUS 30–70%.

Badanie przedmiotowe

  • Krwawienie i bladość skóry.
  • Odwodnienie.
  • Uszkodzenia nerwów obwodowych i korzeni nerwów rdzeniowych.
  • Tkliwość kości.
  • Ewentualnie obrzęki.
  • Ewentualnie makroglosja w złogach amyloidu.

Badania uzupełniające w ramach podstawowej opieki zdrowotnej

Badania krwi

Diagnostyka specjalistyczna

  • Proteinogram z określeniem białka M
    • elektroforeza immunofiksacyjna w surowicy i moczu
    • Pozwala wykryć 98% przypadków szpiczaka.
      • Globulina M (składnik monoklonalny) może być widoczna jako wyraźne pasmo w zakresie gamma, ewentualnie w zakresie beta.
    • immunoglobuliny (IgG, IgA, IgM) w surowicy, ilościowo 
    • wolne łańcuchy i wolne łańcuchy, typ lambda w surowicy, w tym obliczenie stosunku. Osoby ze szpiczakiem niewydzielającym się w 50% przypadków mają patologiczny test FLC.
      • podwyższone stężenie łańcuchów lekkich typu kappa lub lambda.
      • Znajdują się w surowicy 80% wszystkich pacjentów ze szpiczakiem i u 100%, jeśli występuje choroba łańcuchów lekkich.
  • Dobowa zbiórka moczu w celu ilościowego oznaczenia wydalania białka i łańcuchów lekkich.
    • Łańcuchy lekkie (białko Bence’a-Jonesa) można wykryć za pomocą elektroforezy moczu.
    • Wymagane jest określenie ilościowe: większe immuoglobuliny M nie są wydalane wraz z moczem.
      Rozmaz krwi przy szpiczaku mnogim z tworzeniem się czerwonych krwinek, które przypominają rulony monet. 1 = komórki plazmatyczne.
      Rozmaz krwi przy szpiczaku mnogim
  • Rozmaz krwi obwodowej
    • może wykazać charakterystyczne tworzenie się czerwonych krwinek, które przypominają rulony monet.
    • Komórki plazmatyczne są widoczne tylko w wyjątkowych przypadkach.
    • Liczba neutrofilów i trombocytów jest początkowo w normie.
  • Beta-2-mikroglobuliny we krwi: służy do określania stopnia zaawansowania i monitorowania aktywności choroby (w przypadku leczenia przez specjalistę).
  • Biopsja szpiku kostnego
    • niezbędna do potwierdzenia diagnozy
    • do badań cytologicznych
    • w razie potrzeby pozyskiwanie materiału do analiz genetycznych, np.:
      • cytogenetyka
      • konwencjonalna analiza chromosomów
      • fluorescencja hybrydyzacja in situ (FISH)
    • biopsja guza w przypadku podejrzenia guza plazmocytowego odosobnionego.
  • Podstawowa diagnostyka obrazowa
    • niskodawkowa tomografia komputerowa całego ciała bez kontrastu
    • do diagnozowania osteolizy, osteopenii i oceny stabilności
    • wyższa czułość niż w przypadku popularnego wcześniej schematu paryskiego.
  • Uzupełniające techniki obrazowania
    • RM
      • zwłaszcza jeśli podejrzewa się objawy pozaszpikowe
      • obowiązkowe w przypadku objawów neurologicznych z podejrzeniem ucisku na rdzeń kręgowy.
      • U osób z bezobjawowym szpiczakiem wykrycie zmian w szpiku kostnym w badaniu RM zwiększa prawdopodobieństwo przemiany w szpiczaka objawowego.
    • FDG-PET
      • czuła metoda wykrycia objawów pozaszpikowych.
      • Dostarcza wczesnych informacji na temat odpowiedzi na leczenie.
    • echokardiografia
      • regularnie u pacjentów ze szpiczakiem z podejrzeniem amyloidozy serca
      • przed chemioterapią zawierającą antracyklinę
      • przed leczeniem wysokimi dawkami
    • RTG klatki piersiowej i ewentualnie czynność płuc

Markery cytogenetyczne

  • FISH
    • Badanie niekorzystnej pod względem rokowań translokacji t(4;14)(p16;q32) u każdego nowo zdiagnozowanego pacjenta ze szpiczakiem potencjalnie kwalifikującego się do przeszczepu.
    • Delecja del17p13 jako kolejny negatywny marker pod względem rokowań
    • W takich przypadkach sensowne jest wczesne przeszczepienie allogenicznych komórek macierzystych lub zintensyfikowane leczenie nowymi substancjami.
  • Inne niekorzystne parametry pod względem rokowania:
    • amplifikacja chromosomu 1q21
    • delecja 1p.

Wskazania do skierowania do specjalisty

  • W przypadku podejrzenia choroby: skierowanie do hematologa/onkologa.

Leczenie

Cele leczenia

  • Całkowita remisja..
  • Leczenie paliatywne i przedłużające życie

Ogólne informacje o leczeniu

Wskazanie zgodnie z kryteriami SLiM-CRAB wg IMWG

  • Uzasadnienie
    • U 55–94% osób spełniających jedno z kryteriów SLiM w ciągu dwóch lat dochodzi do progresji choroby w szpiczaka mnogiego według kryteriów CRAB a u 70% do uszkodzenia narządów końcowych.
    • Zgodnie z konsensusem ekspertów leczenie jest zatem wskazane dla tych pacjentów. Należy zaakceptować fakt, że u około 20% osób z pozytywnymi kryteriami SLiM doszłoby do nadmiernego leczenia, ponieważ nawet bez leczenia nie rozwinąłby się u nich szpiczak.
  • Ograniczenie leczenia
    • skutki uboczne leczenia wysokodawkowego i autologicznego przeszczepu komórek macierzystych.
    • Trudno jest określić górną granicę wieku. Decydującymi czynnikami są wiek biologiczny z dobrym zachowaniem funkcji narządów i brak istotnych chorób współistniejących
  • Wyjątek:
    • Jeśli diagnoza „szpiczaka mnogiego” zostanie postawiona wyłącznie na podstawie stosunku łańcuchów lekkich >1 LUB wyłącznie na podstawie więcej niż jednej zmiany ogniskowej w badaniu RM, przed rozpoczęciem leczenia można poczekać na badanie kontrolne w celu oceny dynamiki choroby.
    • w indywidualnych przypadkach objawy związane z nowotworem, które nie są uwzględnione w kryteriach SLiM-CRAB, również uzasadniają leczenie.

Leki stosowane przy ogólnoustrojowym leczeniu szpiczaka

Autologiczny przeszczep komórek macierzystych (HMAS)

  • Zwiększa odsetek odpowiedzi i czas przeżycia w połączeniu z chemioterapią wysokodawkową.

Radioterapia

  • Stosowana w przypadku guza plazmocytowego odosobnionego i jako część leczenia wspomagającego w przypadku miejscowych, bolesnych lub zagrażających złamaniom objawów, które postępują pod wpływem chemioterapii.

Zalecenia dla pacjentów

  • Unikanie sytuacji stwarzających ryzyko infekcji.

Leczenie farmakologiczne

Leczenie pierwszej linii, jeśli można leczyć wysokimi dawkami

  • Dla osób poniżej 65. roku życia i w zależności od sprawności poznawczej i fizycznej do ok. 75. roku życia można zaproponować chemioterapię wysokodawkową z autologicznym przeszczepem komórek macierzystych, jeśli nie ma przeciwwskazań.
    • w przypadku osób w wieku powyżej 70 lat autologiczny przeszczep komórek macierzystych tylko w kontekście badań (w tym badań rejestrowych).
  • Leczenie składa się z trzech etapów:
    1. Leczenie indukcyjne
    2. Pobranie autologicznych komórek macierzystych
      • 2–8 tygodni po leczeniu indukcyjnym
      • następnie leczenie wysokimi dawkami melfalanu
    3. przeszczep autologicznych komórek macierzystych.
  • Leczenie wspomagające, np.:
  • Śmiertelność
    • Śmiertelność związana z leczeniem wynosi mniej niż 3%.
    • mediana przeżycia wynosi 6,9 roku dla pacjentów z beta-2-mikroglobuliną 2,3 mg/l lub niższą (43% wszystkich pacjentów ze szpiczakiem).

Leczenie pierwszej linii, jeśli nie można leczyć wysokimi dawkami

Leczenie nawrotów

  • Leczenie nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego zależy od następujących kwestii:
    • wiek danej osoby
    • choroby współistniejące
    • wcześniejsze leczenie.
  • Jeśli stężenie paraproteiny rośnie powoli, można poczekać.
  • W przypadku nowych uszkodzeń narządów związanych ze szpiczakiem lub szybkiego wzrostu stężenia paraprotein wskazane jest leczenie nawrotów.
  • U pacjentów z nawrotem choroby w dobrym stanie ogólnym bez istotnych chorób współistniejących można wprowadzić leczenie wysokimi dawkami melfalanu i zastosować autologiczny przeszczep komórek macierzystych.
  • Inhibitory proteasomów, substancje immunomodulujące i klasyczne leki cytostatyczne odgrywają istotną rolę przy leczeniu nawrotów.

Inne opcje leczenia

Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych

  • Jest jedyną skuteczną metodą leczenia szpiczaka mnogiego.
    • Udało się wykazać efekt przeszczep przeciwko szpiczakowi dzięki przeszczepionym komórkom immunokompetentnym.
    • Efekt ten można dodatkowo wzmocnić poprzez późniejsze podanie limfocytów od dawcy.
  • U pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem (np. delecja 17p, choroba pozaszpikowa) korzystne jest łączone przeszczepienie autologicznych/allogenicznych komórek macierzystych.
  • Jeśli obecna jest delecja 17p i dostępny jest pasujący dawca rodzinny lub dawca niespokrewniony, należy w dalszym ciągu zbadać na wczesnym etapie allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych.
    • Osoby kwalifikujące się do przeszczepu powinny zgłosić się do ośrodka transplantacyjnego na wczesnym etapie.

Radioterapia

  • Szpiczak mnogi jest wrażliwy na promieniowanie.
  • Wskazanie do miejscowej radioterapii na dużym obszarze powinno odbywać się przed aferezą komórek macierzystych, ponieważ radioterapia może utrudniać pobieranie komórek macierzystych szczególnie w obszarze miednicy.
  • Wskazaniami do radioterapii są:
    • osteoliza z ryzykiem złamań
    • leczone chirurgicznie złamania patologiczne
    • pierwotny chirurgicznie leczony zespół paraplegii
    • pozaszpikowe guzy plazmocytowe
    • ból układu kostnego i niepowodzenie wszystkich innych możliwych metod leczenia bólu.
      • W leczeniu bólu zwykle wystarcza dawka 10–20 Gy.

Bisfosfoniany2

  • Regularne podawanie bisfosfonianów równolegle z leczeniem ogólnoustrojowym szpiczaka u wszystkich pacjentów z zajęciem kości, tj. z co najmniej jedną osteolizą. 
    • opóźnia dalsze zdarzenia związane z układem kostnym
    • łagodzi ból
    • redukuje hiperkalcemię.
  • Substancje czynne
  • Zapobieganie martwicy kości żuchwy związanej z bisfosfonianami
    • Przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie zbadać stan uzębienia.
    • przekazać instrukcje dotyczące optymalnej higieny zębów i jamy ustnej
    • Podczas leczenia bisfosfonianami należy w miarę możliwości unikać zabiegów inwazyjnych, takich jak ekstrakcje zębów.
    • kontrola stomatologiczna przynajmniej raz w roku
    • Jeśli interwencje stomatologiczne staną się konieczne, należy je przeprowadzić w taki sposób, aby w jak największym stopniu zachować zęby.
    • Jeśli nie można uniknąć inwazyjnych zabiegów, takich jak ekstrakcja zęba, leczenie bisfosfonianami należy przerwać wcześniej i wznowić dopiero po zakończeniu gojenia się rany.
  • Zalecany czas trwania leczenia: dwa lata
    • W przypadku uzyskania bardzo dobrej częściowej remisji lub pełnej remisji leczenie można zakończyć już po roku.
    • Jeśli odpowiedź jest słabsza, leczenie należy kontynuować.
      • Obecnie nie można jednak ocenić, czy i – jeśli tak – w jakich okolicznościach leczenie trwające dłużej niż dwa lata jest przydatne.
      • Nieograniczone podawanie nie powinno mieć miejsca.

Leczenie powikłań

  • Sepsa lub zapalenie płuc
  • Niewydolność nerek
    • hemofiltracja lub dializa.
  • Niewydolność szpiku kostnego
    • Należy rozważyć zastosowanie erytropoetyny.
  • Zespół nadmiernej lepkości krwi
  • Hiperkaliemia
    • nawodnienie
    • bisfosfoniany
      • przy ostrej niewydolności nerek początkowo tylko niskie dawki
    • leki steroidowe.
  • Ucisk na kręgosłup
    • chirurgiczne odbarczenie i ewentualnie radioterapia.
  • Patologiczne złamania
    • leczenie bólu (nie podawać NLPZ ze względu na toksyczność dla nerek!)
    • ewentualnie stabilizacja chirurgiczna
    • bisfosfoniany.
  • Złamanie lub niestabilność trzonu kręgu
    • należy rozważyć wertebroplastykę lub kyfoplastykę.
  • Infekcje
    • Ryzyko ciężkich infekcji jest wysokie, a wczesne leczenie ma kluczowe znaczenie.
    • W niektórych sytuacjach zaleca się profilaktyczne podawanie antybiotyków.
  • Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe
    • Pacjenci ze szpiczakiem mnogim otrzymujący immunomodulatory z chemioterapią lub deksametazonem powinni otrzymywać profilaktycznie heparynę drobnocząsteczkową lub aspirynę w małej dawce.3

Opieka paliatywna

Obserwacja

  • Ryzyko złamań patologicznych
    • Ból układu kostnego jest sygnałem ostrzegawczym przed patologicznymi złamaniami.
    • Ból pleców może wskazywać na złamania kręgów.
      • Może prowadzić do ucisku na korzeń lub rdzeń kręgowy z deficytami neurologicznymi.
    • Badania rentgenowskie układu kostnego
      • wykrywanie osteolizy i złamań
      • ocena stabilności kości
    • należy zachować ostrożność podczas zmiany pozycji lub transportu pacjentów z bólem kości i wysokim ryzykiem złamań.
  • Ryzyko infekcji
    • Gorączka i dreszcze mogą być objawami rozpoczynającej się sepsy.
    • ścisłe środki kontroli zakażeń w przypadku wysokiego ryzyka zakażenia
    • Silne dreszcze mogą być oznaką bakteriemii: wykonać 2 x posiew krwi.
  • Niedobór przeciwciał
    • Pacjenci ze wtórnym niedoborem odporności i klinicznie istotną podatnością na zakażenia powinni otrzymać dożylnie substytucję immunoglobulin (I/A).
  • Ryzyko wystąpienia zespołu nadmiernej lepkości krwi
    • Zespół nadmiernej lepkości krwi może powodować krwawienie z błon śluzowych, zawroty głowy, nudności, zaburzenia widzenia i zaburzenia psychoorganiczne.
  • Niedokrwistość
    • Hipoksemia?
    • transfuzja krwi w przypadku ciężkiej niedokrwistości
      • Nie jest jasne, w jaki sposób transfuzje wpływają na i tak już znacznie obniżoną odporność pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi lub poddawanych intensywnej chemioterapii. Należy ostrożnie wydawać zalecenia, również ze względu na ryzyko przeniesienia zakażenia, reakcji potransfuzyjnych i przeładowania żelazem.
      • Konieczność transfuzji zależy nie tylko od stężenia hemoglobiny, ale także od czynników ryzyka i możliwych oznak zdekompensowanej hipoksji anemicznej (patrz wyżej).
      • Wydaje się, że u pacjentów bez czynników ryzyka lub dekompensacji w wyniku niedotlenienia stężenie hemoglobiny <7 jest wystarczające jako czynnik wyzwalający transfuzję.
  • Ryzyko pogorszenia czynności nerek
  • Powikłania i skutki uboczne leczenia.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

  • Wraz z postępem choroby zwykle nasilają się 
    • bóle kostne
    • nawracające infekcje.
  • Pojedynczy guz rozwija się w szpiczaka mnogiego w ciągu 3–4 lat u około 50% wszystkich pacjentów.

Powikłania

  • Przełom hiperkalcemiczny.
  • Krwawienia.
  • Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa.
  • Choroby zakaźne
    • Populacyjne badanie kliniczno-kontrolne przeprowadzone w Szwecji wykazało 7-krotnie zwiększone ryzyko infekcji bakteryjnych i 10-krotnie zwiększone ryzyko infekcji wirusowych u pacjentów ze szpiczakiem w porównaniu do zdrowej populacji.4
  • Ostra niewydolność nerek, często wywołana infekcjami dróg moczowych.
  • Złamania.
  • Ucisk na rdzeń kręgowy lub korzenie nerwowe spowodowany złamaniami kręgów lub wzrostem guza.
  • Kacheksja.
  • Neuropatia.

Rokowanie

  • Międzynarodowy indeks prognostyczny (ISS)5 jest wykorzystywany do oceny zaawansowania w celach prognostycznych.
  • Patrz tabela Zrewidowany międzynarodowy indeks prognostyczny dla szpiczaka mnogiego.
  • Według badania przeprowadzonego na pacjentach z Niemiec i Stanów Zjednoczonych w latach 2002–2010 wskaźnik 5-letniej przeżywalności wynosi obecnie ponad 50%.6
  • Zaawansowany wiek, zmniejszona czynność nerek, hiperkalcemia, znaczna osteoliza i znacznie obniżone ogólne samopoczucie przyczyniają się do gorszego rokowania.
  • Niektóre cechy cytogenetyczne (patrz rozdział Markery cytogenetyczne) mają znaczenie prognostyczne.
  • Wiek <50 lat
    • leczenie konwencjonalne, czas przeżycia około 4,5 roku
    • leczenie wysokimi dawkami, czas przeżycia około 7,5 roku.
  • Wiek >50 lat
    • leczenie konwencjonalne, czas przeżycia >3 lat
    • leczenie wysokimi dawkami >5,5 roku.
  • Wskaźnik 10-letniego przeżycia dla osób poniżej 50. roku życia
    • około 20% po leczeniu konwencjonalnym
    • >40% po leczeniu wysokimi dawkami.
  • Wskaźnik 10-letniego przeżycia dla osób powyżej 50. roku życia
    • <10% po leczeniu konwencjonalnym
    • <30% po leczeniu wysokimi dawkami

Dalsze leczenie w ramach podstawowej opieki zdrowotnej

Podczas leczenia ogólnoustrojowego

  • W niektórych przypadkach lekarze podstawowej opieki zdrowotnej przejmują niektóre zadania między cyklami.

Monitorowanie infekcji

  • Gorączka neutropeniczna
    • Gorączka powyżej 38°C i liczba leukocytów <1,0 x 109/l we krwi obwodowej lub neutrofili <0,5 x 109/l.
    • Kierowanie pacjentów do szpitala i leczenie tam sepsy!
    • W fazie paliatywnej czasami właściwe może być leczenie takich infekcji antybiotykami podawanymi doustnie w domu.
  • Często występuje neutropenia bez gorączki lub objawów infekcji.
    • Możliwe dodatkowe działanie leków, np. cytostatyków lub immunomodulatorów.
  • Temperaturę mierzyć w odbycie rano i wieczorem.
  • Podwyższone stężenie CRP jest często spowodowane infekcją bakteryjną (a nie zwiększoną aktywnością komórek białaczkowych).

Cewnik do żył centralnych

  • Często zakłada się pacjentom cewnik do żył centralnych (kaniula centralna, cewnik Hickmana) w celu pobrania próbek, transfuzji i leczenia farmakologicznego.
  • Cewniki te powinien otwierać i zamykać wyłącznie przeszkolony personel pielęgniarski, który jest zaznajomiony z jego działaniem (ryzyko zatoru gazowego i infekcji).
    • Ustanowienie dostępu obwodowego w celu pobrania próbek krwi i ewentualnego leczenia, gdy niemożliwe jest właściwe użycie kaniuli centralnej.

Inne kwestie

  • Potrzeba transfuzji: ocena stopnia nasilenia objawów
  • Leczenie przeciwkrzepliwe
    • Małopłytkowość w wyniku leczenia lub choroby prowadzi do zwiększonego ryzyka krwawienia.
    • Jeśli stężenie trombocytów wynosi <50 000 mcl, zespół hematoonkologiczny powinien rozważyć zmniejszenie dawki.
    • Zmiana z doustnych leków przeciwkrzepliwych na heparynę drobnocząsteczkową (w zmniejszonej dawce) jest często wskazana, podobnie jak przerwanie leczenia w okresach znacznej małopłytkowości.

Po wypisaniu ze szpitala

  • Szczepienia po indywidualnej konsultacji z kliniką, w której pacjent się leczy
    • Po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych i wysokodawkowej chemioterapii z autologicznym przeszczepem komórek macierzystych może być wskazana ponowna podstawowa immunizacja.
  • Zmęczenie, przewlekłe zmęczenie
    • subiektywne uczucie zmęczenia i ograniczonej wydolności funkcjonalnej; brak poprawy nawet po odpoczynku i śnie
    • szczególnie często występuje u pacjentów po radioterapii lub leczeniu lekami cytostatycznymi
    • opisywane przez wiele pacjentów chorujących na raka jako najbardziej uciążliwy dyskomfort związany z leczeniem
    • postępowanie
      • dokładne, zrozumiałe wyjaśnienie stanu
      • zalecany jest lekki i indywidualny program treningowy.

Dalsze postępowanie

  • Biopsje szpiku kostnego są przydatne w diagnostyce nawrotów i kontroli remisji.
  • MGUS (gammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu)
    • Każdego roku u około 1–2% rozwija się szpiczak mnogi lub inna gammapatia złośliwa (makroglobulinemia Waldenströma, chłoniak złośliwy).7
    • Dlatego zaleca się regularne kontrole.
  • Po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych
    • wykrywanie nawrotów
    • Przewlekła choroba przeszczep przeciw gospodarzowi?
    • Późne następstwa?
  • Badania kontrolne co 2–3 miesiące, w tym:
    • Wywiad lekarski i badanie przedmiotowe
    • morfologia krwi z WBC
    • panel wątrobowy i nerkowy
    • elektrolity
    • parametry krzepnięcia
    • proteinogram z surowicy
    • wolne łańcuchy lekkie w surowicy i w dobowej zbiórce moczu.
  • W przypadku podejrzenia nawrotu
    • Należy powtórzyć te same badania, które wskazywały na rozpoznania wstępne.

Informacje dla pacjentów

O czym należy poinformować pacjentów?

Ilustracje

Rozmaz krwi przy szpiczaku mnogim z tworzeniem się czerwonych krwinek, które przypominają rulony monet. 1 = komórki plazmatyczne.
Rozmaz krwi przy szpiczaku mnogim z tworzeniem się czerwonych krwinek, które przypominają rulony monet. 1 = komórki plazmatyczne.

Źródła

  • Polska grupa szpiczakowa. Zalecenia Polskiej Grupy Szpiczakowej dotyczące rozpoznawania i leczenia szpiczaka plazmocytowego oraz innych dyskrazji plazmocytowych na rok 2022/2023 szpiczak.org

Piśmiennictwo

  1. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014; 15: e538-48. PMID: 25439696 PubMed
  2. Mhaskar R, Kumar A, Miladinovic B, et al. Bisphosphonates in multiple myeloma: an updated network meta-analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 12. Art. No.: CD003188. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  3. Lyman GH, Bohlke K, Khorana AA, Kuderer NM, et al. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: american society of clinical oncology clinical practice guideline update 2014. J Clin Oncol 2015;33(6). pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  4. Blimark C, Holmberg E, Mellqvist U-H. A population-based study on 9253 multiple myeloma patients. Haematologica 2014. doi:10.3324/haematol.2014.107714 DOI
  5. Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S, et al. Revised International Staging System for Multiple Myeloma: A Report From International Myeloma Working Group. J Clin Oncol 2015; 33: 2863-9. PMID: 26240224 PubMed
  6. Pulte D, Jansen L, Castro FA, et al. Trends in survival of multiple myeloma patients in Germany and the United States in the first decade of the 21st century. J Hematol Oncol. 2016; 22: 28. PMID: 26123295 PubMed
  7. Knop S, Liebisch P, Hebart H, et al. Autologous Followed By Allogeneic Versus Tandem-Autologous Stem Cell Transplant in Newly Diagnosed FISH-del13q Myeloma. Blood 2014 124:43 www.bloodjournal.org

Autorzy

  • Sławomir Chlabicz (redaktor)
  • Thomas M. Heim (redaktor/recenzent)
C90 Szpiczak; C900 Szpiczak; C901 Białaczka; C902 Pozaszpikowa; C903 Guz; M820
Monoklonal gammopati; myelomatose; plasmacelle leukemi; m-komponent; Myelom
Proliferacja klonalna komórek plazmatycznych; Limfocyty B; Nowotwór hematologiczny; Białko M; Anemia; Granulocytopenia; Małopłytkowość (trombocytopenia); MGUS (Monoklonalna gammapatia o nieokreślonym znaczeniu); Monoklonalna gammopatia; Smoldering myeloma (Śpiący szpiczak); Białaczka plazmocytowa; Zespół POEMS; Układowa amyloidoza AL; Kryteria CRAB
Proliferacja klonalna komorek plazmatycznych; Nowotwor hematologiczny; Małopłytkowosc (trombocytopenia); MGUS (Monoklonalna gammapatia o nieokreslonym znaczeniu); Smoldering myeloma; Spiacy szpiczak; Białaczka plazmocytowa; Zespol POEMS; Ukladowa amyloidoza
Szpiczak mnogi i plazmocytoma
document-disease document-nav document-tools document-theme
Definicja: choroba nowotworowa z niekontrolowaną proliferacją klonalnych komórek plazmatycznych (wyspecjalizowanych limfocytów B) w szpiku kostnym lub w postaci pozaszpikowej, tj. w tkankach miękkich lub w przypadku białaczki plazmocytowej: we krwi. Pojedynczy guz komórek plazmatycznych nazywany jest guzem plazmocytowym odosobnionym, inny wariant choroby.
Hematologia
Szpiczak mnogi i plazmocytoma
/link/75af697a5ba9419a8a877d2874c06a5e.aspx
/link/75af697a5ba9419a8a877d2874c06a5e.aspx
szpiczak-mnogi-i-plazmocytoma
SiteDisease
Szpiczak mnogi i plazmocytoma
K.Reinhardt@gesinform.de
mail#jmail#chlabiczs@gmail.dabrowska@medibas.plcom
pl
pl
pl